Seine Kindheit verbringt er auf dem väterlichen Gut Bischdorf im Ermland, bevor er 1883 nach Rössel und später nach Königsberg geschickt wird, um das Gymnasium zu besuchen. Bereits als Schüler ist Wegener als Komparse am Königsberger Stadttheater tätig. Nach dem Abitur 1894 nimmt er ein Jura-Studium in Freiburg (Breisgau) und Leipzig auf, das er jedoch schon ein Jahr später abbricht, um als Schauspieler Karriere zu machen. Wegener nimmt Schauspielunterricht und erhält zwischen 1895 und 1903 kleinere Engagements, unter anderem am Stadttheater Rostock, in Aachen und in Wiesbaden. Durch seine Darstellung in Gorkis "Nachtasyl" in Hamburg wird Max Reinhardt auf Wegener aufmerksam und holt ihn 1906 an sein Theater in Berlin. Hier avanciert er in den kommenden Jahren mit Rollen in Klassiker-Inszenierungen wie "Richard III." oder "Mephisto" zu einem der profiliertesten Bühnendarsteller Deutschlands.

1914 meldet Wegener sich als Kriegsfreiwilliger, wird aber 1915 aus gesundheitlichen Gründen nach Berlin zurück geschickt, wo er bis 1920 abermals unter Reinhardt spielt. Es folgen Engagements an zahlreichen deutschen Bühnen sowie Gastspiele im Ausland.

Sein Kinodebüt gibt Wegener 1913 in Stellan Ryes "Der Student von Prag", dessen Drehbuch er gemeinsam mit dem Autor Hanns Heinz Ewers und dem Kameramann Guido Seeber erarbeitet hat. Neben Max Macks "Der Andere" (1913) gilt "Der Student von Prag" als das erste künstlerisch bedeutende Werk des deutschen Films. Die bereits in diesem Film präsente Loslösung der Bildsprache von der eigentlichen Handlung und die Integration phantastischer Elemente in die Geschichte bestimmen auch Wegeners folgende Arbeiten als Regisseur und Darsteller, beispielsweise in "Rübezahls Hochzeit", "Der Rattenfänger" und dem international erfolgreichen und hoch gelobten "Der Golem, wie er in die Welt kam", der bis heute als einer der großen Klassiker des deutschen Stummfilmkinos gilt.